Né à Leyde en mai ou juin 1494 ou selon d'autres sources en 1489 et mort dans la même ville en 1535, Lucas Van Leyden, aussi appelé Lukas Huygens, étudia la peinture avec son père Huygh Jacobsz puis avec Cornelis Engelbrechtsz et le fils de ce dernier, le peintre verrier Pieter Cornelisz.
Il apprit, dit-on, la peinture sur verre dès l'âge de neuf ans et fit aussi des gravures avant de peindre à 12 ans l'histoire de Saint Hubert.
En 1515, cet artiste épousa Elisabeth van Boschhuyzen qui appartenait à une famille noble de Leyde et dont il avait eu une fille l'année précédente. Il fit partie des arquebusiers de Leyde dès 1514 et ce, jusqu'au moins 1519 et se rendit en 1521 à Anvers, où il fit la connaissance d'Albrecht Dürer.
En 1527, il rencontra Jan Mabuse à Middelbourg et voyagea avec ce dernier à Gand, Malines et Anvers avant de devenir malade le restant de sa vie.
Il reste très difficile aujourd'hui de dresser un inventaire de son oeuvre peint d'autant plus qu'il grava plus qu'il ne peignit durant sa courte carrière. En tant que peintre, il fut apparemment influencé par le maniérisme italien, Jérôme Bosch, Quentin Metsys et Dürer. L'une de ses oeuvres les plus connues, "Loth et ses filles" (actuellement au Louvre) est d'ailleurs exemplaire de ces influences alors que d'autres peintures, comme "Les Joueurs de cartes" ou "Les Joueurs d'échecs" sont plus proches de celles de Metsys.
En gravure, Lucas van Leyden s'inspira beaucoup de Dürer après 1510 et fut particulièrement attiré par l'art italien. Certaines de ses planches réalisées entre 1510 et 1517 comme "L'Enfant Prodigue" ou "Ecce Homo" eurent une influence sur certains artistes comme Pieter Brueghel et d'autres peintres hollandais et flamands de la seconde moitié du XVIe siècle.